Immunity：Notch信号揭开“沉睡”巨噬细胞的秘密：重新定义脂肪性肝病炎症反应的新篇章
来源：生物探索 2024-10-05 13:46
Notch-RBPJ信号被视为巨噬细胞命运的“钥匙”，而如何巧妙地运用这把钥匙去开启通向健康的“大门”，将成为未来治疗MASLD的崭新方向。
上海交通大学医学院上海市免疫学研究所Florent Ginhoux教授团队在Immunity上发表了文章Notch signaling regulates macrophage-mediated inflammation in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，揭示了Notch-RBPJ信号在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中对巨噬细胞命运的神秘调控。研究首次描绘了炎症“操盘手”——巨噬细胞在肝脏微环境中如何在健康守卫者与疾病推动者之间“换位”，这为开发创新性治疗策略提供了全新启示。
MASLD，这个看似“沉睡”的隐形杀手，全球已约有12亿人正在悄悄遭受其折磨。从最初的单纯性脂肪肝到炎症加剧的脂肪性肝炎（MASH），再到肝硬化甚至肝癌，这一路充满了复杂的代谢信号“密谋”和炎症反应的恶性“共谋”。肝脏中的巨噬细胞——这些曾经只被看作“垃圾回收者”的细胞，如今被赋予了新的使命。它们的身份究竟为何发生转变？Notch信号成为解开谜团的关键线索。
研究团队以单细胞转录组测序、谱系追踪以及条件性基因敲除小鼠模型为“显微镜”，深入到巨噬细胞的命运分水岭。他们发现，这些看似不起眼的免疫细胞在Notch信号的调控下，经历了一场跨越健康和病理的“变形”。当Notch-RBPJ信号被激活时，巨噬细胞如同被施加了某种神秘的“魔法”，迅速从安抚性的KCs转化为散布炎症火种的“煽动者”。而当RBPJ通路被抑制时，巨噬细胞的角色又瞬间切换为和平“守护者”，它们不再参与破坏，反而通过调控Ly6Clo单核细胞的分化和功能，拯救了肝脏的微环境平衡。
更为有趣的是，研究发现，Notch信号仿佛是一种微妙的“时间魔法师”，它控制了巨噬细胞在肝脏中的空间定位和生存周期。在MASH的早期阶段，那些募集而来的Ly6Chi单核细胞迅速分化为短寿命、极具攻击性的Clec4e+巨噬细胞，它们在疾病“战场”上如同急先锋一般掀起炎症狂潮。而仅有少部分幸运儿逃过“短命”宿命，蜕变为抗原呈递的C1qc+巨噬细胞和负责脂质代谢的Spp1+巨噬细胞，最终定植为在肝小叶中央“据守”的MoKCs。这种复杂的分化路径，宛如一场充满命运感的细胞迁徙。
而当研究人员大胆地使用RBPJ拮抗剂介入时，这一切神奇地发生了改变：病变肝脏的病理学表现显著好转，炎症、纤维化和胆固醇代谢的混乱状态被平息。这个信号通路就像一个神奇的“开关”，在调节着巨噬细胞在战斗与和平之间的角色转变。这个发现，犹如在代谢性肝病的复杂迷宫中点亮了一盏明灯，让研究者们看到了摆脱这一“全球健康困境”的希望曙光。
这项研究的突破不仅刷新了我们对MASLD中巨噬细胞功能的理解，也为未来的精准治疗打开了全新的大门。Notch-RBPJ信号被视为巨噬细胞命运的“钥匙”，而如何巧妙地运用这把钥匙去开启通向健康的“大门”，将成为未来治疗MASLD的崭新方向。
模式图（Credit: Immunity）
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